同治七年戊辰(1868)的2月23日，吴昌硕那饱受战乱之苦、体弱久病的父亲终于撒手西去，年仅48岁。吴昌硕将父亲归葬于鄣吴的缪家坞。从“庚申之乱”至此，吴昌硕已失去了所有的亲人，他曾一度陷入悲痛而难以自拔。是恩师潘芝畦及施旭臣等对其安抚宽慰，并为其引荐朱正初、钱铁梅等新友。是继母杨氏在生活上的照顾，并勉励其在诗文、书画、金石上要继续用功，日后必有大成。

　　父亲去世后，芜园显得清寂而落寞。他与继母杨氏相依为命，以耕种自给维系生活。不久，朱正初、钱铁梅的到来，使芜园有了人气。三人间的倾心交谈、诗画相交、翰墨飞扬、奏刀铿锵，使吴昌硕体验到了“人生天地间，局促宁自由”。特别是朱、钱两位不仅比吴昌硕年长十多岁，而且二人颇多人生阅历和世事沧桑，这使年青的吴昌硕深感自己在学业阅历上还需充实，需要负笈游学、拜师访友，开阔眼界。于是，这年秋收过后，“岁寒三友”朱正初、钱铁梅和他均离开了芜园，他先是到当时的州府之地、离安吉约百多里路程的湖州游学。

　　湖州是一个山明水秀而相当富庶的鱼米之乡，南依林木葱郁、山势逶迤的天目山、莫干山，北临包孕吴越的太湖，物产丰饶、交通便利，是座人文荟萃的江南名城。吴昌硕来到湖州后，投奔的是其同乡、安吉的贡生颜文采。此人学识深厚，精于书画，善鉴版本，坐拥书城“藏经楼”。他当年在鄣吴村中还开办过教馆，也算是吴昌硕年少时的发蒙老师。正是有着这种背景关系，颜文采对这位年青的小同乡颇多关照和提携。

　　吴昌硕先是在颜家任司账，即账房先生，由于他的办事认真及谦虚谨慎，账目管理井井有条，收入支出清清楚楚。每当干完本分的事后，即在颜家的藏书楼里翻阅古籍，并帮着颜文采整理善本及旧藏古董文物。不久，颜又提拔吴昌硕做他的治学助手，具有幕僚的身份。颜系湖州大名士，曾做过清廷高官，是金石大家吴大澂的老师，而吴也就在这一年成为进士。颜文采平日里与文苑名家、学界精英陆心源、丁葆元、杨岘等多有交往，这使吴昌硕开始接触了高端名流，初步建立了社会名士的人脉，这一点对吴昌硕日后的发展、学业的提升、跻身于艺苑起到了相当大的作用。

　　在颜文采家虽然仅数月，但使原本就敏思好学的吴昌硕获益良多，不仅打开了视野，而且提升了境界，觉得要搞好金石书画，必须要有相当的学术功底和文化内涵。于是，他于同治八年己巳(1869)，告别了颜文采，负笈西子湖畔，就学于孤山脚下的诂经精舍，师从一代经学大师俞樾，主攻文字学及辞章学。尽管吴昌硕是从乡村小城来的青年学子，衣着朴素简陋，为人憨厚随和，还带有一口浓重的鄣吴乡音，但俞师却很器重他，对他所作的诗文及书画篆刻也给予了肯定。而吴昌硕作为俞师主持下的诂经精舍的早期弟子，与来自各地的学兄学弟们相处得也十分融洽，由此标志着吴昌硕的人生将在这里翻开崭新的一页。

　　在诂经精舍的日子里，更为重要的是对吴昌硕精神境界的提升和人格修养的培养，起到了相当关键的推动作用和辅助效应。俞师虽被弹劾贬黜、宦海浮沉、历经坎坷，但他却精神执着、性格坚毅、处世包容、风骨傲然，彰显着一种大师的襟怀和名士的气度。从学者遍及海内外，号称“门秀三千”。这一切对吴昌硕的精神、人格、品行都起到了极好的标杆意义和极真实的熏陶作用。

　　俞樾于同治十三年(1876)在友人的资助下，购地建曲园，寓意为“曲则全”，小园虽简朴却雅致，有碧池小亭、明轩书斋、厅堂楼阁、嘉木古树、湖石曲径，可引清风和畅，可容月光流洒，成为一处名园。吴昌硕后来在苏州任小吏及在杭州、上海等地从艺谋生时，经常来这里拜望俞师。1907年，由于家境的清贫，没有基本的经济来源，再加上继母杨氏需要照顾，这一年的冬天，吴昌硕只得忍痛结束了在诂经精舍的求学生活，和俞师及同学们挥泪告别。识才爱才的俞师谆谆告诫弟子，虽然离开了精舍，但学业不可荒废，艺事更须用功。日后如想回来，精舍之门对你是永远敞开的。